Un desafío terapéutico: la heterorresistencia en Mycobacterium tuberculosis / An emerging problem: heteroresistance in Mycobacterium tuberculosis

Resumen Se considera infección mixta por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) a la coexistencia en forma simul tánea y en un mismo paciente de 2 cepas diferentes de Mtb o 2 variantes distintas de la misma cepa. Cuando una de las variantes selecciona mutaciones de resistencia, se denomina heterorresistencia (HTR) monoclonal; en caso de que sean 2 cepas diferentes, una sensible y una resistente (o cepas con diferentes patrones de resistencia), se denomina HTR policlo nal. Se presentan 3 pacientes, HIV/sida, todos con reiterados problemas de adherencia al tratamiento, en los cuales a través de la secuenciación genómica completa de Mtb se diagnosticó HTR monoclonal con coexistencia de 2 variantes de la misma cepa aisladas de muestras de pulmón y ganglios linfáticos, con diferentes perfiles de resistencia en cada uno de los casos. Es importante pensar en la posibilidad de HTR, principalmente en pacientes con múltiples intentos terapéuticos previos y altas poblaciones bacilares, como en el sida avanzado, dado que esta situación compromete potencialmente los resultados del tratamiento al coexistir cepas o variantes de ce pas sensibles y resistentes.

Abstract Mixed infection by Mycobacterium tuberculosis (Mtb) consists in the simultaneous coexistence in the same patient of two different strains of Mtb or 2 different variants of the same strain. When one of the variants selects for resistance mutations, it is called monoclonal heteroresistance (HTR); if there are 2 different strains, one sensitive and one resistant (or with different resis tance patterns), it is called polyclonal HTR. Three cases of HIV/AIDS patients are presented, all with repeated treatment adherence problems, in whom monoclonal HTR was diagnosed through Mtb complete genomic sequentiation with the coexistence of two variants of the same strain isolated from samples from lung and lymph nodes, with different resistance profiles in each case. It is important to consider the possibility of HTR, especially in patients with multiple previous therapeu tic attempts and high bacillary populations, such as in advanced AIDS, since this situation potentially com promises treatment results by coexisting sensitive and resistant variants of a strain (or strains).

[An emerging problem: heteroresistance in Mycobacterium tuberculosis]. / Un desafío terapéutico: la heterorresistencia en Mycobacterium tuberculosis.

Mixed infection by Mycobacterium tuberculosis (Mtb) consists in the simultaneous coexistence in the same patient of two different strains of Mtb or 2 different variants of the same strain. When one of the variants selects for resistance mutations, it is called monoclonal heteroresistance (HTR); if there are 2 different strains, one sensitive and one resistant (or with different resistance patterns), it is called polyclonal HTR. Three cases of HIV/AIDS patients are presented, all with repeated treatment adherence problems, in whom monoclonal HTR was diagnosed through Mtb complete genomic sequentiation with the coexistence of two variants of the same strain isolated from samples from lung and lymph nodes, with different resistance profiles in each case. It is important to consider the possibility of HTR, especially in patients with multiple previous therapeutic attempts and high bacillary populations, such as in advanced AIDS, since this situation potentially compromises treatment results by coexisting sensitive and resistant variants of a strain (or strains).

Se considera infección mixta por Mycobacterium tuberculosis (Mtb) a la coexistencia en forma simultánea y en un mismo paciente de 2 cepas diferentes de Mtb o 2 variantes distintas de la misma cepa. Cuando una de las variantes selecciona mutaciones de resistencia, se denomina heterorresistencia (HTR) monoclonal; en caso de que sean 2 cepas diferentes, una sensible y una resistente (o cepas con diferentes patrones de resistencia), se denomina HTR policlonal. Se presentan 3 pacientes, HIV/sida, todos con reiterados problemas de adherencia al tratamiento, en los cuales a través de la secuenciación genómica completa de Mtb se diagnosticó HTR monoclonal con coexistencia de 2 variantes de la misma cepa aisladas de muestras de pulmón y ganglios linfáticos, con diferentes perfiles de resistencia en cada uno de los casos. Es importante pensar en la posibilidad de HTR, principalmente en pacientes con múltiples intentos terapéuticos previos y altas poblaciones bacilares, como en el sida avanzado, dado que esta situación compromete potencialmente los resultados del tratamiento al coexistir cepas o variantes de cepas sensibles y resistentes.

Aspectos farmacológicos prácticos de las drogas para el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y pediatría / Practical Pharmacological Aspects of Drugs Used for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis in Adults and Children

La emergencia de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis a múltiples drogas, las dificultades de su diagnóstico y tratamiento constituyen un desafío a la salud pública mundial. Para afrontar esta situación, se emplean nuevas drogas antituberculosis, como bedaquilina, pretomanid y delamanid, así como drogas repropuestas, como fluoroquinolonas, linezolid y clofazimina. Con base en la evidencia brindada por estudios multicéntricos, se han descubierto fármacos asociados a un mejor pronóstico de la tuberculosis drogorresistente y, recientemente, se ha propuesto una nueva clasificación, así como nuevos esquemas totalmente orales. En esta revisión, describimos los esquemas de tratamiento actuales y los aspectos farmacológicos prácticos necesarios a la hora de la prescripción de los nuevos regímenes de tratamiento de la tuberculosis drogorresistente.

The emergence of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to multiple drugs and the difficulties of their diagnosis and treatment constitute a challenge to global public health. To face this challenge, new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline, pretomanid, and delamanid, as well as replacement drugs, such as fluoroquinolones, linezolid and clofazimine, are used. Based on the evidence provided by multicenter studies, drugs associated with a better prognosis of drug-resistant tuberculosis have been discovered and, recently, a new classification has been proposed, as well as new totally oral regimens. In this review, we describe current treatment regimens and practi cal pharmacological aspects required when prescribing new drug-resistant tuberculosis treatment regimens.

Practical Pharmacological Aspects of Drugs Used for the Treatment of Drug-Resistant Tuberculosis in Adults and Children / Aspectos farmacológicos prácticos de las drogas para el tratamiento de la tuberculosis drogorresistente en adultos y pediatría

ABSTRACT The emergence of resistant strains of Mycobacterium tuberculosis to multiple drugs and the difficulties of their diagnosis and treatment constitute a challenge to global public health. To face this challenge, new anti-tuberculosis drugs, such as bedaquiline, pretomanid, and delamanid, as well as replacement drugs, such as fluoroquinolones, linezolid and clofazimine, are used. Based on the evidence provided by multicenter studies, drugs associated with a better prognosis of drug-resistant tuberculosis have been discovered and, recently, a new classification has been proposed, as well as new totally oral regimens. In this review, we describe current treatment regimens and practical pharmacological aspects required when prescribing new drug-resistant tuberculosis treatment regimens.

RESUMEN La emergencia de cepas resistentes de Mycobacterium tuberculosis a múltiples drogas, las dificultades de su diagnóstico y tratamiento constituyen un desafío a la salud pública mundial. Para afrontar esta situación, se emplean nuevas drogas antituberculosis, como bedaquilina, pretomanid y delamanid, así como drogas repropuestas, como fluoroquinolonas, linezolid y clofazimina. Con base en la evidencia brindada por estudios multicéntricos, se han descubierto fármacos asociados a un mejor pronóstico de la tuberculosis drogorresistente y, recientemente, se ha propuesto una nueva clasificación, así como nuevos esquemas totalmente orales. En esta revisión, describimos los esquemas de tratamiento actuales y los aspectos farmacológicos prácticos necesarios a la hora de la prescripción de los nuevos regímenes de tratamiento de la tuberculosis drogorresistente.

[Job's syndrome and miliary tuberculosis]. / Síndrome de Job asociado a tuberculosis miliar.

The hyper Immunoglobulin E syndrome, also known as Job's syndrome, is a rare primary immunodeficiency, its mechanisms of inheritance maybe recessive or dominant autosomal. It is characterized by high levels of IgE, eosinophilia, skin abscesses, eczema, chronic mucocutaneous candidiasis and recurrent pulmonary infections all of which contribute to the development of pneumatoceles and bronchiectasis. The most frequently isolated bacteria is Staphylococcus aureus. Currently, despite the highest survival of patients, lymphomas and other opportunistic infections have been reported. There are few reports of patients with Mycobacterium tuberculosis infection associated with hyper IgE syndrome. Therefore it is relevant that we report a case history of a patient with pulmonary tuberculosis, presenting miliary tuberculosis and severe respiratory compromise, who responded positively to standard anti-tuberculous treatment with first line drugs.

Síndrome de Job asociado a tuberculosis miliar

El síndrome de hiper IgE también denominado síndrome de Job, es una inmunodeficiencia primaria poco frecuente, cuyo modo de herencia puede ser autosómico recesivo o dominante. Se caracteriza por altos niveles de IgE, eosinofilia, abscesos cutáneos, eccema, candidiasis mucocutánea crónica e infecciones pulmonares recidivantes que contribuyen al desarrollo de neumatoceles y bronquiectasias. El germen más frecuentemente aislado es el Staphylococcus aureus. En la actualidad, ante la mayor supervivencia de los pacientes se han comunicado infecciones oportunistas y linfomas. Existen escasas publicaciones de pacientes con enfermedad por Mycobacterium tuberculosis asociada a síndrome de hiper IgE, por lo que consideramos relevante comunicar el caso de un paciente con antecedentes de una tuberculosis pulmonar, que presentó una tuberculosis miliar con grave compromiso respiratorio, con buena respuesta al tratamiento estándar con drogas de primera línea.

The hyper Immunoglobulin E syndrome, also known as Job´s syndrome, is a rare primary immunodeficiency, its mechanisms of inheritance maybe recessive or dominant autosomal. It is characterized by high levels of IgE, eosinophilia, skin abscesses, eczema, chronic mucocutaneous candidiasis and recurrent pulmonary infections all of which contribute to the development of pneumatoceles and bronchiectasis. The most frequently isolated bacteria is Staphylococcus aureus. Currently, despite the highest survival of patients, lymphomas and other opportunistic infections have been reported. There are few reports of patients with Mycobacterium tuberculosis infection associated with hyper IgE syndrome. Therefore it is relevant that we report a case history of a patient with pulmonary tuberculosis, presenting miliary tuberculosis and severe respiratory compromise, who responded positively to standard anti-tuberculous treatment with first line drugs.

Síndrome de Job asociado a tuberculosis miliar

El síndrome de hiper IgE también denominado síndrome de Job, es una inmunodeficiencia primaria poco frecuente, cuyo modo de herencia puede ser autosómico recesivo o dominante. Se caracteriza por altos niveles de IgE, eosinofilia, abscesos cutáneos, eccema, candidiasis mucocutánea crónica e infecciones pulmonares recidivantes que contribuyen al desarrollo de neumatoceles y bronquiectasias. El germen más frecuentemente aislado es el Staphylococcus aureus. En la actualidad, ante la mayor supervivencia de los pacientes se han comunicado infecciones oportunistas y linfomas. Existen escasas publicaciones de pacientes con enfermedad por Mycobacterium tuberculosis asociada a síndrome de hiper IgE, por lo que consideramos relevante comunicar el caso de un paciente con antecedentes de una tuberculosis pulmonar, que presentó una tuberculosis miliar con grave compromiso respiratorio, con buena respuesta al tratamiento estándar con drogas de primera línea.(AU)

The hyper Immunoglobulin E syndrome, also known as Job´s syndrome, is a rare primary immunodeficiency, its mechanisms of inheritance maybe recessive or dominant autosomal. It is characterized by high levels of IgE, eosinophilia, skin abscesses, eczema, chronic mucocutaneous candidiasis and recurrent pulmonary infections all of which contribute to the development of pneumatoceles and bronchiectasis. The most frequently isolated bacteria is Staphylococcus aureus. Currently, despite the highest survival of patients, lymphomas and other opportunistic infections have been reported. There are few reports of patients with Mycobacterium tuberculosis infection associated with hyper IgE syndrome. Therefore it is relevant that we report a case history of a patient with pulmonary tuberculosis, presenting miliary tuberculosis and severe respiratory compromise, who responded positively to standard anti-tuberculous treatment with first line drugs.(AU)

Síndrome de Job asociado a tuberculosis miliar. / [Jobs syndrome and miliary tuberculosis].

The hyper Immunoglobulin E syndrome, also known as Jobs syndrome, is a rare primary immunodeficiency, its mechanisms of inheritance maybe recessive or dominant autosomal. It is characterized by high levels of IgE, eosinophilia, skin abscesses, eczema, chronic mucocutaneous candidiasis and recurrent pulmonary infections all of which contribute to the development of pneumatoceles and bronchiectasis. The most frequently isolated bacteria is Staphylococcus aureus. Currently, despite the highest survival of patients, lymphomas and other opportunistic infections have been reported. There are few reports of patients with Mycobacterium tuberculosis infection associated with hyper IgE syndrome. Therefore it is relevant that we report a case history of a patient with pulmonary tuberculosis, presenting miliary tuberculosis and severe respiratory compromise, who responded positively to standard anti-tuberculous treatment with first line drugs.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida y eosinofilia pulmonar / Acquired immunodeficiency syndrome and pulmonary eosinophilia

La Enfermedad Pulmonar Eosinófila es producida por diferentes patologías, en las cuales hay un aumento de los eosinófilos tisulares y circulantes. Los mecanismos patogénicos, en la mayoría de las causas están pobremente aclarados. Entre los desórdenes que pueden desencadenarla se encuentran hipersensibilidad a drogas; secundaria a enfermedad parasitaria; micosis; vasculitis y otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis. También puede acompañar a neoplasias como carcinoma broncogénico y enfermedad de Hodgkin. Se presenta el caso de un paciente de sexo masculino, de 45 años de edad con SIDA y Tuberculosis Pulmonar, que durante el tratamiento desarrolla eosinofilia periférica e infiltrados fugases (periféricos y bilaterales) en la radiografía de tórax. Se concluye que los pacientes con Sida y Tuberculosis, tienen mayor proporción de reacciones adversas a drogas, y que la Tuberculosis puede desencadenar per se una Eosinofilia Pulmonar Simple o Idiopática.

Síndrome de inmunodeficiencia adquirida y eosinofilia pulmonar / Acquired immunodeficiency syndrome and pulmonary eosinophilia

La Enfermedad Pulmonar Eosinófila es producida por diferentes patologías, en las cuales hay un aumento de los eosinófilos tisulares y circulantes. Los mecanismos patogénicos, en la mayoría de las causas están pobremente aclarados. Entre los desórdenes que pueden desencadenarla se encuentran hipersensibilidad a drogas; secundaria a enfermedad parasitaria; micosis; vasculitis y otras enfermedades infecciosas como la tuberculosis. También puede acompañar a neoplasias como carcinoma broncogénico y enfermedad de Hodgkin. Se presenta el caso de un paciente de sexo masculino, de 45 años de edad con SIDA y Tuberculosis Pulmonar, que durante el tratamiento desarrolla eosinofilia periférica e infiltrados fugases (periféricos y bilaterales) en la radiografía de tórax. Se concluye que los pacientes con Sida y Tuberculosis, tienen mayor proporción de reacciones adversas a drogas, y que la Tuberculosis puede desencadenar per se una Eosinofilia Pulmonar Simple o Idiopática. (AU)